Ενενήντα τρία χρόνια μετρά η συμπρωτεύουσα από τη μεγάλη πυρκαγιά που ξέσπασε στις 18 Αυγούστου το 1917. Το μέγεθος της καταστροφής που προκάλεσαν οι φλόγες ήταν αρκετό για να αλλάξει δραματικά την εικόνα της Θεσσαλονίκης και να μη θυμίζει τίποτα από τη φυσιογνωμία που είχε το προηγούμενο αιώνα.

Η φωτιά, που έκαιγε για 32 ώρες, κατέστρεψε 9.500 σπίτια σε έκταση 1.000.000 τ.μ. (32% της έκτασης της πόλης) αφήνοντας πάνω από 70.000 άστεγους. Το εύρος της καταστροφής συμπεριλαμβάνει και πολλά από τα πνευματικά, θρησκευτικά ιδρύματα, τις οικονομικές, διοικητικές υπηρεσίες και τα εμπορικά καταστήματα που χάθηκαν κάτω από τις στάχτες. Μεταξύ των κτιρίων που κάηκαν ήταν το Ταχυδρομείο, το Τηλεγραφείο, το Δημαρχείο, οι εταιρείες Ύδρευσης και Φωταερίου, η Οθωμανική Τράπεζα, η Εθνική Τράπεζα, οι αποθήκες της Τράπεζας Αθηνών, ο ναός του Αγίου Δημητρίου και άλλοι δύο ορθόδοξοι ναοί, το Σαατλή Τζαμί και άλλα έντεκα τεμένη, η Αρχιραββινεία με όλο το αρχείο της και 16 από τις 33 συναγωγές. Καταστράφηκαν επίσης τα τυπογραφεία των περισσότερων εφημερίδων (η Θεσσαλονίκη είχε τον μεγαλύτερο αριθμό εκδιδόμενων εφημερίδων στην Ελλάδα), πολλές από τις οποίες δεν κατάφεραν να επανεκδοθούν ενώ το ποσοστό των ανέργων άγγιξε το 70%.

Τα αίτια που προκάλεσαν την πυρκαγιά αποδόθηκαν σε τυχαίο γεγονός. Σύμφωνα με την ανάκριση που διεξήχθη από τις δικαστικές αρχές της Θεσσαλονίκης, η πυρκαγιά είχε ως αφετηρία της ένα φτωχικό σπίτι προσφύγων στη συνοικία Μεβλανέ, μεταξύ του κέντρου και της Άνω Πόλης. Σπίθα από τη φωτιά της κουζίνας του σπιτιού έπεσε σε παρακείμενη αποθήκη γεμάτη με άχυρο. Η έλλειψη νερού και η αδιαφορία των γειτόνων δεν έκανε δυνατή την κατάσβεση της αρχικής πυρκαγιάς και σε σύντομο διάστημα, λόγω του ισχυρού ανέμου, η πυρκαγιά μεταδόθηκε στα γειτονικά σπίτια και άρχισε να εξαπλώνεται σε ολόκληρη τη Θεσσαλονίκη.

«Κι όλα τούτα τα θλιβερά κατάλοιπα μιας πλούσιας μεγάλης πολιτείας, ήσαν τυλιγμένα σε βαριά σύννεφα καπνού. Στα βαθιά τους υπόγεια η χόβολη είχε συντηρηθεί για πολλούς μήνες μετά την φωτιά, και, καθώς διαπιστώθηκε αργότερα, τόση ήταν η δύναμη τούτης της φωτιάς, ώστε όλα τα γυάλινα είδη είχαν λιώσει και μέσα στα χαλάσματα των ζαχαροπλαστείων μπορούσε κανείς να διακρίνει τα βάζα με τις καραμέλες, πούχανε μεταβληθεί σε μια μάζα από καμένη ζάχαρη και γυαλί», καταγράφει γλαφυρά στην αυτοβιογραφία του ο ποιητής Γιώργος Βαφόπουλος.

Η νέα πόλη θα ανοικοδομούταν βάση νέου πολεοδομικού σχεδίου καθώς αμέσως μετά την καταστροφή η κυβέρνηση Βενιζέλου απαγόρευσε την ανεξέλεγκτη ανέγερση της πόλης. Με απόφαση του Παπαναστασίου ιδρύθηκε «Διεθνής Επιτροπή Νέου Σχεδίου Θεσσαλονίκης» με πρόεδρο τον Ερνέστο Εμπράρ, για την εκπόνηση ρυμοτομικού σχεδίου, το οποίο παραδόθηκε στη Γενική Διοίκηση Μακεδονίας στις 29 Ιουνίου 1918. Βέβαια, το σχέδιο δεν εφαρμόστηκε πλήρως και εξαιτίας πιέσεων εκ μέρους μεγαλοϊδιοκτητών υπέστη πολλές μεταβολές, αλλά αποτέλεσε μεγάλη βελτίωση σε σχέση με την πρωτύτερη κατάσταση της πόλης, δίνοντάς της τη σύγχρονη ρυμοτομία και όψη.