Στις 3 Μαΐου του 1837 ιδρύεται το Πανεπιστήμιο Αθηνών, μια ιδέα του πρώτου κυβερνήτη της χώρας, Ιωάννη Καποδίστρια που υλοποιήθηκε από τον Βαυαρό Βασιλιά της Ελλάδας Όθωνα και για το λόγο αυτό ονομάστηκε αρχικά Οθώνειον Πανεπιστήμιον. Την εποχή εκείνη ήταν το πρώτο πανεπιστημιακό ίδρυμα τόσο στο νέο Ελληνικό Κράτος όσο και στην ευρύτερη περιοχή της Ανατολικής Μεσόγειου.

Αρχικά το ίδρυμα στεγαζόταν στην κατοικία του αρχιτέκτονα Σταμάτη Κλεάνθη στην Πλάκα και, με πρώτο πρύτανη τον Κωνσταντίνο Σχινά, το ίδρυμα στελέχωναν 33 καθηγητές, μαθήματα παρακολουθούσαν 52 φοιτητές και 75 μη εγγεγραμμένοι ακροατές. Τον Νοέμβριο του 1841 το ίδρυμα μεταφέρθηκε στο κτίριο που γνωρίζουμε σήμερα, έργο του Δανού αρχιτέκτονα Hans Christian Hansen με διακόσμηση του ζωγράφου Karl Rahl, ενώ στο οίκημα Κλεάνθη στεγάζεται πλέον το Μουσείο του Πανεσπιτημίου. Το Οθώνειον Πανεπιστήμιον αποτελούνταν από τέσσερις σχολές αρχικά: Θεολογίας, Νομικής, Ιατρικής και Τεχνών (η οποία περιλάμβανε τότε τις Εφαρμοσμένες Επιστήμες και τα Μαθηματικά).

Με την εκδίωξη του Όθωνα από τη χώρα, τον Οκτώβριο του 1862 αλλάζει και η ονομασία του Πανεπιστημίου σε Εθνικόν. Πενήντα σχεδόν χρόνια αργότερα, το 1911, χάρη σε έναν όρο του τεράστιου κληροδοτήματος που άφησε στο ελληνικό κράτος για τη δημιουργία ανώτατου εκπαιδευτικού ιδρύματος ο Ιωάννης Δόμπολης, το ίδρυμα διχοτομείται σε Εθνικό Πανεπιστήμιο και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο (κάτι που ικανοποιούσε τους όρους της διαθήκης του Δόμπολη), και το 1932 συγχωνεύεται εκ νέου και πλέον ονομάζεται Αθήνησι Εθνικόν και Καποδιστριακόν Πανεπιστήμιον.

Το 1904, η Σχολή των Τεχνών διασπάστηκε σε δύο Σχολές, σε αυτή των Τεχνών και αυτή των Επιστημών, η οποία περιέλαβε τις νέες Σχολές Φυσικής, Μαθηματικών και Φαρμακευτικής. Το 1919 προστέθηκε το τμήμα της Χημείας και το 1922 η Σχολή Φαρμακευτικής ξεχώρισε ως τμήμα.

Σήμερα, το Ανώτατο Εκπαιδευτικό Ίδρυμα είναι το δεύτερο μεγαλύτερο σε αριθμό φοιτητών στην Ελλάδα (με πρώτο το Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης) με περισσότερους από 50.000 προπτυχιακούς φοιτητές. Σε παγκόσμιο επίπεδο το Πανεπιστήμιο Αθηνών κατατάχθηκε στην 177η θέση των 200 καλύτερων πανεπιστημίων στο κόσμο για το 2009, ενώ το 2008 έλαβε τη 200, σύμφωνα με τον δείκτη του περιοδικού Times Higher Education, ενώ ο δείκτης Academic Ranking of World Universities το κατατάσσει στις θέσεις 200-300 για το 2008.